昆明动物所发现高原低氧适应基因RETSAT抑制皮肤黑色素瘤进展的新分子机制

　　11月4日，中国科学院昆明动物研究所陈勇彬课题组和施鹏课题组以RETSAT Mutation Selected for Hypoxia Adaptation Inhibits Tumor Growth为题，在Frontiers in Cell and Developmental Biology上在线发表了研究论文。

　　陈勇彬课题组长期利用遗传进化与肿瘤学交叉学科的研究方法，筛选高原哺乳动物低氧适应的关键新基因，并解析其在低氧实体瘤中的功能与分子机制，研究成果作为通讯作者分别发表在Nature Communications (2019), National Science Review (2019)、Cell Research (2021)、Signal transduction and targeted therapy (2021a，2021b)、Theranostics (2020)和Cancer Letters (2020)等期刊上。

　　陈勇彬课题组前期与施鹏课题组、中科院动物研究所詹祥江课题组合作，通过整合组学的分析方法，研究发现不同的野生哺乳动物，利用相同的遗传进化分子机制实现高原适应。其中发现视黄醇饱和酶(Retinol Saturase, RETSAT)的一个氨基酸位点，在高原适应的野生哺乳动物中都发生了谷氨酰胺(Q)到精氨酸(R)的突变。利用Knock-In (KI)点突变小鼠体内功能实验证实，高原突变(R)基因修饰小鼠相比野生型小鼠，主动脉直径变大，心脏功能变强，多个内脏器官血氧饱和度变大，在极限低氧饲养条件下的存活时间也更长，相关研究成果于2021年发表在Cell Research上。进一步的研究发现，RETSAT启动子区域高甲基化，导致其在多种低氧实体瘤中低表达且与不良预后显著相关。而敲低或过表达RETSAT，促进或抑制皮肤黑色素瘤细胞的增殖能力。体内功能研究发现，相对于野生型小鼠，RETSAT高原突变(R)基因修饰小鼠在 DMBA/TPA诱导下形成SCC的能力下降，且小鼠黑色素瘤细胞系B16移植瘤形成能力下降。分子机制研究表明，RETSAT突变促进视黄酸代谢途径，下调原癌基因Pin1的表达，并抑制其下游Akt信号通路的活性和肿瘤的进程。昆明动物所研究员陈勇彬、杨翠萍和施鹏为论文的共同通讯作者，昆明动物所博士蒋秀林、何姚梅为论文的共同第一作者。

　　该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

　　文章链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.744992/full