研究发现长链非编码RNA-PKMYT1AR调控非小细胞肺癌进展的新分子机制

　　近日，中国科学院昆明动物研究所研究员陈勇彬课题组在Molecular Cancer上在线发表了题为LncRNA PKMYT1AR promotes cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer via activating Wnt signaling pathway的研究论文。陈勇彬课题组长期利用遗传进化与肿瘤学交叉学科的整合组学方法，筛选高原动物低氧适应的关键新基因，并解析其在低氧实体瘤中的功能与分子机制，研究成果作为通讯作者分别发表在Cell Research (2021)、Nature Communications (2018, 2019)、National Science Review (2019)、Signal transduction and targeted therapy (2021a, 2021b)、Theranostics (2017, 2020)、Cancer Letters (2020) 和 Frontiers in cell and developmental cell (2021a，2021b)等期刊上。 

　　陈勇彬课题组前期通过整合组学的分析方法，筛选得到在非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤干细胞和顺铂化疗耐药细胞株中高表达的人类特异长链非编码RNA（lncRNA），后根据该lncRNA能调控下游靶基因PKMYT1在NSCLC中的功能，给其命名为PKMYT1 associated lncRNA (PKMYT1AR)。研究结果显示，PKMYT1AR在NSCLC受转录因子YY1调控，而YY1受低氧微环境诱导在NSCLC中高表达。临床相关性分析结果显示，PKMYT1AR在NSCLC的肿瘤组织与患者外周血的血清样本中都高表达，其高表达与肿瘤患者的不良预后显著正相关。体内和体外实验研究发现，敲低PKMYT1AR表达能够显著抑制肿瘤细胞的生长。进一步研究发现PKMYT1AR能够促进肺癌干细胞的自我更新能力，提高肿瘤细胞对顺铂化疗药物的耐药性。分子机制研究表明，PKMYT1AR主要定位在细胞质当中，其以分子海绵吸附效应（miRNA sponge）作用于miRNA-485-5p，上调miR-485-5p下游靶基因PKMYT1（细胞周期调控蛋白）的表达。PKMYT1促进肿瘤细胞增殖，并通过与E3泛素连接酶β-TrCP1竞争性地与Wnt信号通路下游转录因子β-catenin蛋白结合，稳定β-catenin蛋白表达，激活Wnt信号通路和肿瘤干细胞，进而推动NSCLC的恶性进展。研究团队设计了靶向抑制PKMYT1AR表达的ASOs（反义寡核苷酸），并鉴定其能够显著抑制肿瘤细胞的体内外生长和迁移能力，提示PKMYT1AR未来可以被作为一个有潜力的NSCLC临床诊断和治疗的新靶点。 

　　陈勇彬和昆明动物所研究所杨翠萍为论文的共同通讯作者，昆明动物所博士何姚梅、蒋秀林，昆明医科大学第三附属医院博士段林灿，为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划，中科院先导专项和国家自然科学基金等项目的资助。 

研究发现长链非编码RNA-PKMYT1AR调控非小细胞肺癌进展的新分子机制